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Lettera aperta al prof. Silvio Garattini
Egregio Professor Garattini,
in una recente intervista rilasciata ad Almo Nature, la nota azienda produttrice di pet food, lei ha affrontato il tema della sperimentazione animale e dell’attuale livello di approcci metodologici sperimentali alternativi/sostitutivi.
Proprio in riferimento a questi ultimi, lei ha asserito:
”In realtà le nostre attuali conoscenze sull’origine di tante malattie e sul loro sviluppo non sono ancora sufficienti a creare modelli in-silico predittivi mentre le tecniche in-vitro sono ancora molto lontane dal riprodurre la complessità di un organismo vivente”
[Silvio Garattini, ''il modello animale è ancora insostituibile'', in ''sperimentazione animale: farsi un'idea'', Almo Nature - http://www.almonature.eu/almoblog/sperimentazione-animale/il-modello-animale-e-ancora-insostituibile/ ]
Mi permetta di dirle che, a mio modestissimo parere, lei trascura, o fa finta di trascurare, lo stato attuale dei suddetti metodi di ricerca NON animal-based, oggi elaborati come validi replacement.
Mi riferisco alle tecniche in vitro 3D (attualmente si utilizzano invece colture 2D e spesso utilizzando materiale biologico proveniente da specie non-umane) ed in silico avanzate (tarate su dati umani e non sugli animali, come avviene invece attualmente), bioreattori multicompartimentali modulari (che permettono di riprodurre le interazioni organo-organo e grazie ai quali siamo riusciti a ricreare un modello di diabete senza animali), organs-on-a-chip, co-colture integrate discrete multiorgano (che permettono di studiare la tossicità e la farmacologia dipendenti dal metabolismo), virtual organs, microarray, microdosing, organi bioartificiali, tessuti e cellule umane, ecc., tecniche avveniristiche e rivoluzionarie che già oggi hanno mostrato maggiore potere predittivo ed affidabilità rispetto al fuorviante ”modello animale”.
[Coleman RA, Human tissue in the evaluation of safety and efficacy of new medicines: a viable alternative to animal models?, ISRN Pharm. 2011;2011:806789. doi: 10.5402/2011/806789. Epub 2011 Jul 6 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22389860 ]
[Building an Organ on a Chip, MIT Technology Review, July/August 2012 - http://www.technologyreview.com/demo/427992/building-an-organ-on-a-chip/ ]
[The University Of Sheffield, The human musculoskeletal system created using computer models will lead to personalised treatment - http://www.sheffield.ac.uk/news/nr/human-musculoskeletal-system-insigneo-insilico-frontier-engineering-1.261170 ]
[B. Ekwall, ‘Overview of the Final Meic Results: Ii. The in Vitro–in Vivo Evaluation, Including the Selection of a Practical Battery of Cell Tests for Prediction of Acute Lethal Blood Concentrations in Humans’, Toxicol In Vitro, 13 (1999), 665-73 - http://nanotoxcore.mit.edu/tox%20core/nano%20toxicity%20papers/final%20MEIC%20results%20II.pdf ]
[Clemedson C, Ekwall B, Overview of the Final MEIC Results: I. The In Vitro–In Vitro Evaluation, Toxicol In Vitro. 1999 Aug-Oct;13(4-5):657-63 - http://nanotoxcore.mit.edu/tox%20core/nano%20toxicity%20papers/final%20MEIC%20results%20I.pdf ]
[Vozzi F, Mazzei D, Vinci B, Vozzi G, Sbrana T, Ricotti L, Forgione N, Ahluwalia A. A flexible bioreactor system for constructing in vitro tissue and organ models. Biotechnol Bioeng. 2011 Sep;108(9):2129-40 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21495015 ]
[Li AP. The use of the Integrated Discrete Multiple Organ Co-culture (IdMOC) system for the evaluation of multiple organ toxicity. Altern Lab Anim. 2009 Sep;37(4):377-85 - http://www.frame.org.uk/dynamic_files/li_final.pdf ]
Inoltre, molte alternative riguardanti i test hanno hanno già avuto direttamente peso nella ricerca sulle malattie, guardiamo ad esempio la modellazione dell’edema polmonare grazie agli organs-on-a-chip e del diabete grazie ai MCmB
[Huh D, Leslie DC, Matthews BD, Fraser JP, Jurek S, Hamilton GA, Thorneloe KS, McAlexander MA, Ingber DE. A human disease model of drug toxicity-induced pulmonary edema in a lung-on-a-chip microdevice. Sci Transl Med. 2012 Nov 7;4(159):159ra147. doi: 10.1126/scitranslmed.3004249 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23136042 ]
[Iori E, Vinci B, Murphy E, Marescotti MC, Avogaro A, et al. (2012) Glucose and Fatty Acid Metabolism in a 3 Tissue In-Vitro Model Challenged with Normo- and Hyperglycaemia. PLoS ONE 7(4): e34704 - http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0034704 ]
Continuando, lei ha anche affermato:
”In realtà, per definizione, un modello non è identico a ciò che deve rappresentare quindi è normale che esistano delle differenze; ciò che conta è utilizzare il modello che più si avvicina alla realtà e, ad oggi, in moltissimi casi il modello animale è quello che meglio rappresenta l’uomo. In alcuni casi quindi può avvenire che i risultati forniti dal modello animale siano differenti da quelli osservati nell’uomo ma in tantissimi altri sono praticamente identici, basti ricordare il fatto che moltissimi farmaci veterinari sono composti da principi attivi IDENTICI a quelli utilizzati nell’uomo”
Dovrebbe sapere che ci sono due grandi incertezze circa l’utilizzo di ”modelli animali” onde comprendere le malattie umane. In primo luogo, vi sono significative differenze di specie nell’ anatomia, nel metabolismo, nella fisiologia o nella farmacologia, causate da sottostanti variazioni genetiche, anche nei geni regolatori. Ciò significa che anche differenze molecolari minori possono essere amplificate quando estrapolate per le cellule, gli organi o i livelli di specie. Queste variazioni tra specie possono, e lo fanno, confondere regolarmente le traduzioni dei risultati dagli animali da laboratorio agli esseri umani.
Ad esempio, i topi, insieme ai ratti, sono la specie più comunemente utilizzata nella ricerca biomedica.
Con gli esseri umani i topi hanno poco più del 90% di pool genetico in comune.
Tuttavia ci sono almeno 67 discrepanze note nelle funzioni immunologiche tra topi ed uomo, e la cosa non deve sorprendere, dal momento che le nostre specie si divisero tra i 65 ed i 75 milioni di anni fa più o meno, seguendo traiettorie evolutive differenti.
La biochimica fornisce innumerevoli esempi di somiglianze e differenze tra specie, di cui uno dei più istruttivi è la struttura del citocromo P-450S. Il citocromo P-450S sembra essersi evoluto da un singolo gene ancestrale per un periodo di 1,36 miliardi di anni. Fino ad oggi, almeno 14 famiglie di geni P-450 sono state identificate nei mammiferi. Sebbene tutti i membri di questa superfamiglia possiedono regioni altamente conservate della sequenza amminoacidica, esistono notevoli differenze nelle sequenze primarie attraverso le specie. Anche piccoli cambiamenti nelle sequenze amminoacidiche possono dare origine a profonde differenze di specificità di substrato.
[Mestas J, Hughes CCV, Of Mice and Not Men: Differences between Mouse and Human Immunology, The Journal of Immunology, March 1, 2004 - http://www.jimmunol.org/content/172/5/2731.full ]
[Brady CA, OF MICE AND MEN: the potential of high-resolution human immune cell assays to aid the pre-clinical to clinical transition of drug development projects, Drug Discovery World, winter 2008/09 - http://ddw.net-genie.co.uk/enabling_technologies/261930/of_mice_and_men.html ]
[Nelson DR et al., (1996) P450 superfamily, update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 6:1–42 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8845856?dopt=Abstract ]
[Lindberg L. P., Negishi M. (1989) Alternation of mouse cytochrome P450coh substrate specificity by mutation of a single amino-acid residue. Nature (Lond.) 339:632–634 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2733794?dopt=Abstract ]
Queste varianti possono implicare, e a dire il vero accade piuttosto frequentemente, una divergenza di risposte tra modelli animali ed esseri umani in funzione all’azione esercitata da una determinata molecola.
La letteratura scientifica è piena di esempi di terapie che hanno funzionato bene negli animali, ma hanno poi fallito nel fornire un’efficacia simile negli esseri umani
[Jim Schnabel, Neuroscience: Standard Model. Questions raised about the use of ‘ALS mice’ are prompting a broad reappraisal of the way that drugs are tested in animal models of neurodegenerative disease. Nature, Vol 454,682-685 (2008) / doi:10.1038/454682a - http://www.nature.com/news/2008/080807/full/454682a.html ]
[Gordon PH et al. 2007, Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial, The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 12, Pages 1045 - 1053, December 2007, doi:10.1016/S1474-4422(07)70270-3 - http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474442207702703/abstract ]
[Doody RS, Rama R, Farlow M, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease, N Engl J Med. 2013;369:341-350 - http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1210951 ]
[Imbimbo BP, Peretto I, Semagacestat, a gamma-secretase inhibitor for the potential treatment of Alzheimer's disease, Curr Opin Investig Drugs, 2009 Jul;10(7):721-30 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19579178 ]
[Bhogal N, Combes R, (2006), TGN1412: time to change the paradigm for the testing of new pharmaceuticals, ATLA 34, 225-239]
[Gawrylewsky A, The Trouble With Animal Models - Why did human trials fail? - The Scientist, July 2007 - http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/25184/title/The-Trouble-with-Animal-Models/ ]
Ma penso che lei sappia molto bene quello di cui si sta discutendo dato che lei stesso ha passato in rassegna la letteratura sull’argomento nel 1985, segnalando tra l’altro che i risultati dei test, da lei condotti, sulla tossicità della caffeina nei topi, nei ratti, nei conigli, nelle scimmie e negli esseri umani erano altamente variabili. La sua conclusione, se non erro, fù che, anche in presenza di uguali concentrazioni di metaboliti, gli effetti variano da una specie all’altra a causa delle diverse sensibilità e quindi che qualsiasi estrapolazione interspecie sarebbe speciosa
[Garattini S: Toxic effects of chemicals: difficulties in extrapolating data from animals to man. Crit Rev Toxicol 1985, 16(1):1-29 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3910353 ]
Ma quanto è stato utile ed affidabile in effetti, in tutti questi decenni di ”sperimentazione animale”, il cosiddetto ”organismo vivente”, con l’ovvio riferimento ai ”modelli animali”, in funzione delle umane risposte?
Basti ricordare che oltre 1000 farmaci che hanno raggiunto il mercato sono stati scoperti causare epatotossicità nelle persone, epatotossicità, ricordiamo, NON rilevata nel preclinico su animali
[Makarova SI. Human N-acetyltransferases and drug-induced hepatotoxicity. Current drug metabolism. [Review]. 2008 Jul;9(6):538-45 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18680474 ]
”Tuttavia, come è stato sottolineato in numerose pubblicazioni, tra cui un recente editoriale ATLA, l’industria farmaceutica è in uno stato di crisi, in parte perché molti farmaci hanno dovuto essere ritirati tardi durante lo sviluppo, durante gli studi clinici, e anche dopo che sono stati accettati per l’utilizzo a livello di popolazione, a volte a causa di mancanza di efficacia, e, talvolta, a causa della tossicità inattesa. Ad esempio, il danno epatico indotto da farmaci (DILI) è uno dei motivi più comuni per i relativi ritiri, in quanto la tossicità umana è raramente prevedibile dalle azioni farmacologiche dei farmaci, e la concordanza con la tossicità animale è così povera che gli studi sugli animali non possono contribuire efficacemente al processo decisionale. Il fallimento di rilevare il DILI sufficientemente prima dei risultati dello stage è allo stesso tempo un enorme costo finanziario per l’industria farmaceutica ed un reale costo umano per il paziente – il 75% delle persone che soffrono di danno epatico idiosincratico o muoiono o richiedono un trapianto”
[Prof. Michael Balls, Professore emerito di Biologia Cellulare presso l' University of Nottingham Medical School, UK, dal 1993 al 2002 Direttore dell'ECVAM, il centro di convalida dei metodi alternativi alla sperimentazione animale della commissione europea, attuale editore della rivista scientifica peer reviewed ATLA, su ATLA 39, 497–500, 2011 - http://www.frame.org.uk/dynamic_files/editorial_39_6_final.pdf ]
Su 100 nuovi farmaci testati con successo su cavie animali nelle fasi precliniche sperimentali ben 95 non riescono negli esseri umani per tossicità, inefficacia o inutilità (il composto potrebbe avere minore efficacia terapeutica di uno già presente sul mercato). Dei restanti 5 nuovi farmaci che arrivano nella fase post marketing il 51% manifesta Gravi Reazioni Avverse (ADRs) in una popolazione umana eterogenea, Gravi Reazioni Avverse che ricordiamo non si erano manifestate negli animali nonostante a questi vengano somministrate dosaggi massicci del composto e per lunghi periodi di tempo proprio allo scopo di far emergere eventuali eventi avversi
[Peter J.K. van Meera, Marlous Kooijmanb, Christine C. Gispen-de Wiedc, Ellen H.M. Moorsb, Huub Schellekensa, The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited. Regulatory Toxicology and Pharmacology Volume 64, Issue 3, December 2012, Pages 345–349]
Gravi Reazioni Avverse ai Farmaci che causano 106 mila morti l’anno e oltre 1 milione di ospedalizzati negli U.S.A., 197 mila morti l’anno e diversi milioni di ospedalizzati con effetti reversibili ed irreversibili nei paesi dell’U.E., senza dimenticare il resto del mondo: Africa, Asia, Oceania, Canada, Messico, Sud America, e senza dimenticare il fatto che le ADRs sono seriamente sottostimate e sottoriportate, il che lascia ragionevolmente motivo di ritenere il numero delle stesse ADRs di gran lunga più elevato di quello ufficialmente riportato
[Hartung T, Food for Thought: Look Back in Anger – What Clinical Studies Tell Us About Preclinical Work, Altex 30, 3/13, 2013 - http://altweb.jhsph.edu/altex/30_3/FFTHartung.pdf ]
[Arrowsmith J, A decade of change, Nature Reviews Drug Discovery 11, 17-18 (January 2012) | doi:10.1038/nrd3630 - http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n1/full/nrd3630.html?WT.ec_id=NRD-201201 ]
[Moore T.J., Psaty BM. e Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA, 279: 1571-1573, 1998 - http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=187529 ]
[Starfield B, Is US health really the best in the world? JAMA, 2000 Jul 26;284(4):483-5 - http://silver.neep.wisc.edu/~lakes/iatrogenic.pdf ]
[Anon. Strengthening pharmacovigilance to reduce adverse effects of medicines. Brussels: European Commission, 2008 - http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/memo_pharmacovigiliance_december_2008_en.pdf ]
[Hazell L, Shakir SA, Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review, Drug Saf. 2006;29(5):385-96 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16689555 ]
[D.A. Kessler, FDA, introducing medwatch:a new approach to reporting medication and adverse effects and product problems, JAMA, 269, 1993, pp. 2765-2768 - http://www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/UCM201419.pdf ]
Uno studio del 2012 ha dimostrato che i test su animali hanno omesso nell’81% dei casi di segnalare 93 gravi reazioni avverse legate a 43 farmaci presi in esame che hanno seriamente danneggiato i pazienti a cui furono somministrati, nonostante agli animali, come già detto, vengano somministrate dosi elevate e per lunghi periodi, proprio allo scopo di far emergere anche i potenziali effetti collaterali rari.
”Di 93 gravi reazioni avverse legate a 43 farmaci, solo il 19% di esse sono state identificate negli studi su animali come risultato di vero positivo, il che suggerisce che i dati ottenuti dagli studi su animali hanno un valore limitato nell’attività di farmacovigilanza”
Gli autori affermano appunto che gli studi su animali effettuati per valutare la sicurezza dei nuovi farmaci NON sono abbastanza sensibili per prevedere reazioni avverse nell’uomo, pertanto concludono addirittura che non sia rilevante inserire i dati ottenuti su animali negli studi prospettici di farmacovigilanza.
[Peter J.K. van Meera, Marlous Kooijmanb, Christine C. Gispen-de Wiedc, Ellen H.M. Moorsb, Huub Schellekensa, The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited. Regulatory Toxicology and Pharmacology Volume 64, Issue 3, December 2012, Pages 345–349 - http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323001200181X ]
Non mi sorprende affatto che moltissimi farmaci veterinari siano composti da principi attivi identici a quelli utilizzati nell’uomo dato che per legge ed in ogni paese del mondo che abbia sottoscritto protocolli internazionali, per quanto riguarda lo sviluppo di nuove entità chimiche o nuove entità molecolari che dir si voglia, cioè farmaci ad uso umano in questo caso, l’iter sperimentale preveda obbligatoriamente fasi precliniche (in silico, in vitro, e successivo step su animali) e fasi cliniche (su esseri umani).
Riguardo l’opinione della comunità scientifica circa l’importanza della ”s.a.”, lei ha aggiunto:
”In realtà non è corretto parlare di “fronte” in quanto si tratta di una piccolissima minoranza; secondo uno studio condotto dalla prestigiosa rivista Nature nel 2011 infatti solo circa il 5 % dei ricercatori ritiene non più necessario il ricorso alla Sperimentazione Animale (vedi articolo Nature). Considerando il fatto che effettivamente esistono limitati settori della ricerca biomedica in cui il progresso tecnologico ha permesso di sostituire il modello animale con metodologie alternative, questa piccola percentuale è facilmente spiegabile”
Ad onor del vero, il SONDAGGIO Nature che lei indica riferisce che del campione di intervistati oltre il 70% effettuava ”sperimentazione animale”, un ”leggero” conflitto di interessi…..non crede?
Vuole prendere visione di cosa hanno riferito in altri sondaggi alcuni suoi colleghi?
Ad esempio prendiamo in esame quanto emerso durante una conferenza di esperti in tossicologia provenienti da compagnie farmaceutiche, compagnie con contratti di ricerca ed altri. Il consenso generale era che:
“l’informazione ottenuta da studi di tossicità acuta (appunto fase preclinica) è di scarso o addirittura nessun valore nello sviluppo del processo farmacologico”
Questa affermazione è stata
“successivamente presa in considerazione e approvata da scienziati dall’EU, US e Giappone durante un seminario nel Novembre del 2006”
Un sondaggio al convegno rivelò che:
● il 100% degli intervistati trovavano i dati degli studi di tossicità acuta di poco o di nessun utilizzo e venivano utilizzate solo informazioni sull’impostazione della dose per altri studi in circostanze eccezionali
● il 100% degli intervistati erano d’accordo che non avrebbero condotto test di tossicità acuta, se non fosse stato un requisito normativo
● il 100% degli intervistati erano d’accordo che gli studi di tossicità acuta non venivano utilizzati per identificare gli organi target
● IL 100% DEGLI INTERVISTATI NON AVREBBE MAI USATO I DATI DEGLI STUDI DI TOSSICITÀ ACUTA PER IMPOSTARE LA DOSE INIZIALE NELL’UOMO
● L’81% DEGLI INTERVISTATI PENSAVANO CHE I DATI OTTENUTI DAGLI STUDI DI TOSSICITÀ ACUTA NON ERANO DI NESSUNA UTILITÀ ALLE AUTORITÀ DI REGOLAMENTAZIONE O AL CLINICO
[Chapman K. & Robinson S. (2007). Challenging the requirement for acute toxicity studies in the development of new medicines - http://www.nc3rs.org.uk/downloaddoc.asp?id=559 ]
[Robinson S et al., A European pharmaceutical company initiative challenging the regulatory requirement for acute toxicity studies in pharmaceutical drug development, Regul Toxicol Pharmacol., 2008 Apr;50(3):345-52. doi: 10.1016/j.yrtph.2007.11.009. Epub 2007 Dec 5 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18295384 ]
”Nello screening tossicologico, a differenza di molti altri tipi di esperimenti biologici, non si sa di solito quando si selezionano le specie quali saranno i risultati importanti e come questi si relazioneranno con ciò che potrebbe succedere negli esseri umani”
[Smith D, Trennery P, Farningham D, Klapwijk J, The selection of marmoset monkeys (Callithrix jacchus) in pharmaceutical toxicology. Lab Anim. 2001 Apr;35(2):117-30, ricercatori dei noti colossi farmaceutici AstraZeneca e Glaxo SmithKline - http://lan.sagepub.com/content/35/2/117.full.pdf ]
Già nel 2004, in un’intervista su Fortune, il Dr Homer Pearce, Direttore di Ricerca presso l’azienda farmaceutica ”Eli Lilly”, dichiarava l’inconsistenza del valore fornito dai modelli murini, il modello di cancro umano più utilizzato nella ricerca, rappresentando chiaramente la diffusa frustrazione che serpeggia da tempo tra gli addetti ai lavori:
”I modelli murini sono dolorosamente inadeguati. Se considerate i milioni e milioni e milioni di topi che siamo riusciti a curare, e li confrontate con il successo relativo, o meglio l’insuccesso, che abbiamo ottenuto a livello clinico nel trattamento del cancro metastatico…capirete che per forza ci dev’essere qualcosa di sbagliato con quei modelli”
[Dr. Homer Pearce, ex Direttore di Ricerca e di indagine clinica presso ''Eli Lilly'' ed attuale consulente di ricerca farmacologico, Fortune, March 22, 2004, Why We're Losing The War On Cancer - And how to win it - http://money.cnn.com/magazines/fortune/fortune_archive/2004/03/22/365076/index.htm ]
Anche i ricercatori di altre due importanti case farmaceutiche, la Novartis e la F. Hoffmann – La Roche, hanno di recente affermato sul BMC NeuroScience:
”La traduzione da modelli animali in vivo (in genere roditori) è stata scarsa, nonostante i molti anni di ricerca e di sforzo. Ci sono molte ragioni per questo, compresa la differenza insita nella biologia tra roditori ed esseri umani, in particolare in materia di funzioni cognitive superiori”
[Lazic SE, Essioux L, Improving basic and translational science by accounting for litter-to-litter variation in animal models. BMC Neuroscience 2013, 14:37 - http://www.biomedcentral.com/1471-2202/14/37 ]
Scienziati della Merck, altra azienda leader del farmaco, hanno illustrato chiaramente, oltre alle analogie che è possibile ravvisare, anche le significative differenze tra animali ed umani che si traducono in molti casi con il fallimento dello sviluppo di nuovi farmaci efficaci e sicuri:
”Alcune specie di animali da esperimento hanno tali meccanismi unici di sviluppare tossicità che l’estrapolazione di tali valutazioni di tossicità per la situazione umana SAREBBE FRAUDOLENTA [...] Questi esempi dimostrano chiaramente che l’estrapolazione del metabolismo dei farmaci dall’animale all’uomo è molto difficile, se non impossibile, sia negli aspetti qualitativi che quantitativi”
[Lin J.F., Lu A.Y.H., Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development. Pharmacological Reviews December 1, 1997 vol. 49 no. 4 403-449 - http://intl.pharmrev.org/content/49/4/403.full ]
Alan Oliff, ex Direttore esecutivo per la ricerca sul cancro presso la predetta Merck, Research Laboratories di West Point, Pennsylvania, U.S.A., ha affermato nel 1997:
“Il problema fondamentale nella scoperta di nuovi farmaci per il cancro è che i sistemi di modello animale non sono predittivi per niente”
[Gura T. Cancer Models: Systems for identifying new drugs are often faulty. Science. 1997 Nov 7;278(5340):1041-2 - http://www.sciencemag.org/content/278/5340/1041.summary ]
Questa invece è la considerazione in merito del Dr Elias Zerhouni, dal 2002 al 2008 Direttore degli US NIH (la più importante istituzione degli Stati Uniti d’America in fatto di ricerca biomedica), attuale responsabile del settore Ricerca e Sviluppo presso l’azienda farmaceutica Sanofi-Aventis:
”Ci siamo allontanati dallo studiare le malattie umane negli esseri umani, ci siamo cascati tutti, me compreso. Con la possibilità di attivare o mettere fuori uso qualsiasi gene in un topo, che ‘non ci può citare in giudizio’. I ricercatori hanno fatto eccessivamente affidamento sui dati animali. Il problema è che non ha funzionato, ed è il momento di smettere di girare intorno al problema [...] Abbiamo bisogno di rifocalizzare e adattare nuove metodologie per l’uso nell’uomo onde comprendere la biologia delle malattie negli esseri umani”
[Dr Elias Zerhouni, dal 2002 al 2008 Direttore degli US NIH, attuale responsabile del settore Ricerca e Sviluppo presso il noto colosso farmaceutico Sanofi-Aventis - http://nihrecord.od.nih.gov/newsletters/2013/06_21_2013/story1.htm ]
Gli fa eco l’attuale Direttore degli US NIH, il Dr. Francis Collins, già responsabile del ”Progetto Genoma Umano”:
”La tossicità di un farmaco è una delle ragioni più comuni per cui composti promettenti falliscono. Ma i test sugli animali, l’usuale metodo di controllo di un farmaco prima che venga provato su esseri umani, possono essere fuorvianti. Circa la metà dei farmaci che funzionano negli animali può rivelarsi tossica per le persone. Ed alcuni farmaci possono in effetti funzionare bene nelle persone, anche se non riescono negli animali, il che significa che farmaci potenzialmente importanti potrebbero essere respinti”
[Dr. Francis Collins, Director of the National Institutes of Health (NIH), U.S. to develop chip that tests if a drug is toxic. Reuters, October 6, 2011 - http://www.reuters.com/article/2011/09/16/us-drugs-chip-idUSTRE78F5KX20110916 ]
A titolo esemplificativo del contributo fornito dai ”modelli animali” al progresso fatto in decenni e decenni di sperimentazione in laboratorio, basti pensare ai risultati ottenuti nel tentativo di sintetizzare un vaccino efficace contro l’AIDS ad esempio.
Almeno 85 vaccini sperimentali hanno protetto i primati non umani dal virus dell’HIV (che è l’agente eziologico che comporta poi la malattia dell’AIDS), tutti quanti hanno fallito in oltre 100 trial clinici negli esseri umani.
[Bailey, J. (2005). Non-human primates in medical research and drug development: a critical review. Biogenic Amines 19, 235–255 - http://www.safermedicines.org/pdfs/reportbiogenic.pdf ]
[Bailey J (2008), An assessment of the role of chimpanzees in AIDS vaccines research. ATLA 36:381-428 - http://www.neavs.org/docs/chimps_aids_research_bailey.pdf ]
Di AIDS ancora si muore nel mondo….a MILIONI ne muoiono.
Anche se domani stesso una cura efficace contro l’HIV dovesse essere realizzata, il valore predittivo offerto dai ”modelli animali” si attesterebbe in questo caso intorno ad un misero 0.01
[Greek R, Menache A, Systematic Reviews of Animal Models: Methodology versus Epistemology. Int J Med Sci 2013; 10(3):206-221. doi:10.7150/ijms.5529 - http://www.medsci.org/v10p0206.htm ]
Oltre 150 farmaci sperimentali contro la sepsi sono stati testati con positività di risultato negli animali per diversi anni, nessuno di essi si è tradotto clinicamente negli esseri umani
[Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases, Seok et al 2013, PNAS, Febuary 26, 2013, vol. 110 no. 9 3507-3512, doi:10.1073/pnas.1222878110 - http://www.pnas.org/content/110/9/3507.full.pdf+html ]
Stessa cosa per i trattamenti neuroprotettivi: più di 500 hanno dimostrato efficacia negli animali, nemmeno uno ha funzionato nell’uomo…nemmeno uno su 500
[Van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt MJ, Rewell S, O’Collins V, Macleod MR (2010) Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med 7(3):e1000245 - http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000245 ]
Per quanto riguarda il cancro, nonostante interi decenni di ricerca e fiumi di denaro pubblico e privato investiti, le percentuali di riferimento tra la popolazione affetta da neoplasie sono rimaste pressochè invariate da oltre 50 anni ed anzi si prevede, purtroppo, un’ulteriore incremento dei tassi, attestando di fatto l’effimero contributo fornito dai ”modelli animali” nello sviluppo di cure efficienti, una consapevolezza diffusa anche e soprattutto tra i membri della comunità scientifica:
”Il successo nell’iniziativa di finanziamento federale della scoperta del farmaco ha avuto una storia movimentata. Ad esempio, mentre nel 1971 il National Cancer Act ha dato al National Cancer Institute uno statuto per curare il cancro, l’incidenza di questa malattia negli Stati Uniti rimane la più alta del mondo, con un tasso di mortalità che è rimasto invariato per oltre 50 anni (193,9 per 100.000 nel 1950 contro 193,4 per 100.000 nel 2002). Questa mancanza di progressi è sia sorprendente che deludente considerati i miliardi di dollari spesi nel corso degli ultimi 40 anni per migliorare le opzioni di trattamento, riducendo i comportamenti correlati al cancro, come il fumo, ed aumentando gli sforzi nella diagnosi precoce (Aggarwal, Danda, Shan Gupta, & Gehlot, 2009). Molti sono ormai prossimi alla realizzazione che, come in altre aree terapeutiche, la più grande limitazione per l’identificazione di nuovi farmaci per il trattamento del cancro sono le carenze nei modelli animali impiegati per testare NCEs [nuove entità chimiche, note anche come nuove entità molecolari o NME ] (Aggarwal et al., 2009) [...] Un ostacolo importante nell’impresa della medicina traslazionale è il fatto che molti modelli preclinici animali di malattia hanno generale mancanza di valore predittivo rispetto alla condizione umana sotto studio. Infatti, i falsi positivi che derivano dalla presente generazione di test sugli animali sono una delle principali cause di logoramento delle NCE nel clinico sia a causa della mancanza di efficacia sia per la comparsa di inaccettabili effetti collaterali che non sono stati rilevati nel preclinico [su animali]. Mentre ci sono notevoli, sia pure retrospettive, eccezioni (Zambrowicz & Sands, 2003), questa debolezza nel processo convenzionale di scoperta del farmaco non è stata risolta con l’uso di animali transgenici che a loro volta contribuiscono ad una confusione aggiuntiva che complica ulteriormente l’interpretazione dei dati”
[Enna SJ, Williams M. Defining the role of pharmacology in the emerging world of translational research. Adv Pharmacol. 2009;57:1-30 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20230758 ]
”Uno dei modelli sperimentali del cancro umano più frequentemente usato è prendere cellule tumorali umane che vengono messe in coltura su una piastra di petri, metterle in un topo, un topo immunocompromesso, permettere ad esse di formare un tumore, e quindi esporre lo xenotrapianto che ne risulta a vari tipi di medicinali che potrebbero essere utili nella cura delle persone. Questi sono chiamati modelli preclinici. Ed è ben noto da più di un decennio, forse da vent’anni, che molti di questi modelli preclinici del cancro umano hanno pochissimo potere predittivo in termini della risposta degli esseri umani, cioè dei veri tumori umani nei pazienti. Malgrado le somiglianze genetiche e del sistema degli organi tra un topo nudo e un uomo in camice bianco, le due specie hanno differenze chiave in fisiologia, architettura dei tessuti, tempi del metabolismo, funzione del sistema immunitario, sistema di segnalazione molecolare eccetera. Quindi i tumori che sorgono in ognuno, per uno stesso valore dell’interruttore genetico, sono vastamente diversi. Un problema fondamentale che dev’essere risolto nell’intero sforzo della ricerca sul cancro, in termini di terapie, è che i modelli preclinici del cancro umano, in gran parte, sono del tutto inadeguati. Sebbene le industrie farmaceutiche riconoscano con chiarezza il problema, non vi hanno però rimediato. E sarebbe meglio che lo facessero, se non altro perché ogni anno le industrie farmaceutiche sprecano centinaia di milioni di dollari usando questi modelli.”
[Prof. Robert Weinberg, Professore di biologia al ''MIT'' - Massachusetts Institute of Technology - una delle più importanti università di ricerca del mondo, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, U.S.A. , e vincitore della Medaglia Nazionale per la Scienza grazie alla sua scoperta del primo oncogene umano e del primo gene soppressore del tumore, Fortune, March 22, 2004, Why We're Losing The War On Cancer - And how to win it - http://money.cnn.com/magazines/fortune/fortune_archive/2004/03/22/365076/index.htm ]
”I dati ottenuti con modelli animali spesso non si possono estrapolare agli esseri umani [...] Infatti, poichè i farmaci oncologici hanno un tasso di successo di solo il 5%, è chiaro che i modelli animali sono solo marginalmente efficaci”
[M.B. Esch, T.L. King and M.L. Shuler, The Role of Body-on-a-Chip Devices in Drug and Toxicity Studies, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2011. 13:55–72 (doi:10.1146/annurev-bioeng-071910-124629)2010 - http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-bioeng-071910-124629?journalCode=bioeng ]
”Modelli di topo che utilizzano trapianti di cancro umano non hanno avuto una grande esperienza di prevedere risposte umane nel trattamento clinico. E’ stato stimato che i farmaci contro il cancro che entrano nei test clinici hanno un tasso del 95% di non riuscire a rendere nel mercato, rispetto al tasso di guasto dell’ 89% per tutte le altre terapie.[...] Infatti:”Abbiamo avuto un sacco di modelli che non erano predittivi (topi transgenici), che erano [in realtà] gravemente fuorvianti” [...] Nel 2001, i ricercatori dell’ NCI hanno esaminato i dati provenienti da xenotrapianti (topi immunocompromessi che hanno ricevuto l’innesto di un tumore umano) trattati con 39 farmaci anticancro, che avevano già completato con successo gli studi di Fase II negli esseri umani. Solo uno dei modelli di xenotrapianto ha mostrato una risposta simile al farmaco per il cancro come quella dei pazienti che lo avevano ricevuto”
[Zielinska E, Building a Better Mouse. The Scientist, April 1, 2010 - http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/28860/title/Building-a-Better-Mouse/flagPost/48454/ ]
Professor Garattini, in un’intervista al settimanale ”Lo speciale” del 29.1.1976, lei affermava:
”Se si rinunciasse ai farmaci, la gente andrebbe all’altro mondo per una semplice influenza”
In un recente confronto avuto con la controparte antivivisezionista scientifica ai microfoni di Radio Roma Capitale ha detto invece:
”Il 50% dei farmaci si possono eliminare, è una cosa che sto dicendo da una vita….SIAMO D’ACCORDO CHE CI SONO TANTE COSE CHE FANNO PARTE DEL COMMERCIO E CHE NON HANNO NIENTE A CHE FARE CON….”
[ http://www.youtube.com/watch?v=IcIJXr1Ct7s ]
106 mila morti l’anno e oltre 1 milione di ospedalizzati negli U.S.A. per Gravi Reazioni Avverse ai farmaci, 197 mila morti l’anno e diversi milioni di ospedalizzati con effetti reversibili ed irreversibili nei paesi dell’U.E., senza dimenticare il resto del mondo: Africa, Asia, Oceania, Canada, Messico, Sud America
Che altro aggiungere esimio professore?
W la coerenza e l’onestà intellettuale….SEMPRE.
12.01.2014
A.L.
(fonte: http://
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